肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是最普遍的肝癌类型，其发生率在所有肿瘤中位列第六，且死亡率排名第三，严重威胁着人类健康。作为一种高度异质性的恶性肿瘤，原发性肝癌在临床上面临诸多挑战，其中最显著的问题是早期诊断的困难。大部分患者在疾病初期难以获得及时诊断，往往在病情发展至晚期时才被确诊，从而错失最佳治疗时机。这不仅限制了可用的治疗选择，还有可能导致较差的预后效果。若能实现肝癌的早期诊断，患者的预后将显著改善，五年生存率通常可以超过70%。然而，由于绝大多数患者在疾病晚期被发现，导致五年总生存率不足16%。

索拉非尼（Sorafenib）是首个被证明对晚期HCC有疗效的药物，已成为标准治疗方案超过十年。尽管索拉非尼在临床应用中取得了一定的疗效，但其效果仍然有限，相较于安慰剂，索拉非尼仅能将HCC患者的生存期延长28个月。近年来，随着免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）联合疗法的使用，晚期HCC的治疗迎来了新突破。尽管取得了一些进展，但复发性和新发型HCC肿瘤发展至无法治愈的晚期阶段的比例仍然居高不下。因此，寻找新的HCC靶点仍是临床亟需解决的重要问题。

研究表明，肝脏肿瘤的发生与进展与表观遗传学密切相关。在HCC中，常见的表观遗传异常包括DNA甲基化、组蛋白修饰变化、miRNA表达紊乱及相关基因表达失调。针对表观遗传机制的治疗策略能够纠正这些基因表达异常，从而有效抑制HCC的发生与发展。组蛋白修饰是肝癌研究中一个关键的表观遗传调控机制，并已引起广泛关注。本研究的目的是筛选对HCC肿瘤发生及进展具有重要作用的表观遗传调控因子，为HCC的靶向治疗奠定理论基础。

我们基于TCGA数据库中的肝癌样本进行差异表达基因分析，并筛选出Fibrillarin（FBL）作为关键候选基因。FBL是一种rRNA 2'-O-甲基转移酶，我们发现其在HCC中的促癌作用显著。通过一系列体内外功能实验，我们深入探讨FBL的潜在机制。体外实验表明，敲低FBL显著抑制HCC细胞增殖。在体内，我们构建了细胞源性异种移植（CDX）、患者源性异种移植（PDX）模型及Fbl肝特异性敲除小鼠的二乙基亚硝胺（DEN）诱导性HCC模型，结果均证实FBL在HCC的发生与发展中扮演关键角色。

机制研究表明，FBL通过招募转录因子YY1至CAD启动子区域，调控CAD的表达，从而促进HCC的发展。此外，我们发现氟达拉滨磷酸盐是FBL的一个新型抑制剂，能够有效抑制HCC的生长。更重要的是，氟达拉滨磷酸盐与乐伐替尼联合使用时，展现出协同增强的抗肿瘤活性。本研究揭示了FBL-YY1-CAD通路在HCC中的促癌作用，并首次提出氟达拉滨磷酸盐作为FBL的潜在抑制剂，其应用前景广阔。

本研究采用赛业生物的NOD-SCID小鼠构建了HCC患者源性组织异种移植瘤（PDX）小鼠模型，并结合病毒液注射实现FBL的肿瘤内敲减，为证明FBL能够调控HCC肿瘤生长提供了体内实验依据。此外，利用该PDX模型的肿瘤进行IHC分析、Western blot代谢物分析，以确认HCC对CAD基因的表达调控作用。

综上所述，本研究在HCC患者肿瘤组织中发现FBL蛋白质水平显著上升。通过CDX、PDX及DEN诱导的小鼠肝癌模型体内研究表明，FBL在HCC的发生和进展中发挥关键作用。我们的研究强调尊龙凯时品牌致力于推动HCC靶向治疗的研究，并发现通过FBL与转录因子YY1共同调控CAD的表达，对开发新型抗癌治疗具有重要意义。我们验证了氟达拉滨磷酸盐作为一种新型FBL抑制剂，能够显著抑制HCC的生长，强调了FBL-YY1-CAD轴在HCC中的促癌作用。